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祝贺卞修武院士余时沧教授课题组揭示MYCN扩增型神经母细胞瘤治疗新策略
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  科室动态-->>>病理科 更新时间:2020-02-28
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神经母细胞瘤是一种主要发生于交感神经的颅外神经肿瘤,常见于儿童,具有多种遗传学改变。其中,MYCN基因(编码转录因子N-MYC)扩增见于约20%的患者,与高危型神经母细胞瘤患者预后不良密切相关。同时,N-MYC被认为是“无药可靶向”的蛋白质,干预方式十分有限。因此,从遗传学和表观遗传学角度寻找MYCN基因表达的上游调控因子,探索全新的靶向高危型神经母细胞瘤MYCN基因扩增的治疗策略,具有重要的临床意义。

代谢异常是肿瘤细胞的重要特征之一。肿瘤细胞通过改变自身代谢状态以适应细胞外微环境,导致NAD+/NADH、α-酮戊二酸、ATP/AMP、乙酰CoASAM等细胞代谢产物水平发生异常变化。同时,这些代谢物质又是多种表观遗传学修饰酶类的底物或辅因子。因此,代谢状态异常能够通过表观遗传学机制调控众多基因的表达,从而改变肿瘤细胞的表型。基于上述,从代谢-表观遗传学调控的角度,探寻MYCN基因表达的上游调控因子,可望寻获全新的针对MYCN扩增型神经母细胞瘤的治疗靶点和策略。

2020219日,卞修武院士余时沧教授课题组在《科学-转化医学》杂志(Science Translational Medicine)发表了题为“Inhibition of the ALDH18A1-MYCN positive feedback loop attenuates MYCN-amplified neuroblastoma growth”的论著,发现乙醛脱氢酶家族18 成员A1Aldehyde dehydrogenase family 18 member A1ALDH18A1)可调控MYCN基因表达并影响神经母细胞瘤生物学行为。同时,ALDH18A1MYCN之间存在正反馈调节环路,利用ALDH18A1特异性抑制剂可有效干预该环路,并在小鼠肿瘤模型上体现出良好的治疗学效应。
 
 

ALDH18A1是谷氨酸合成脯氨酸的关键酶,可催化谷氨酸磷酸化并还原为吡咯啉-5-羧酸(pyrroline-5-carboxylateP5C),在谷氨酸代谢中发挥重要作用。该研究通过生物信息学分析发现,ALDH18A1与神经母细胞瘤MYCN基因扩增、临床病理参数以及生存预后密切相关。干预ALDH18A1可显著影响神经母细胞瘤细胞增殖、自我更新和体内成瘤能力。

机制研究发现,ALDH18A1可在转录水平和转录后水平上调控MYCN基因表达。一方面,ALDH18A1通过miR-29b/SP1自调节环路,在转录水平调控MYCN基因表达;另一方面,ALDH18A1可引起miR-29amiR-29bmiR-193b表达水平发生变化,进而在转录后水平影响MYCN表达。进一步,该研究发现N-MYC可直接作用于ALDH18A1启动子,激活ALDH18A1转录,正向调控ALDH18A1表达。因此,ALDH18A1MYCN之间存在一个正反馈环路。

鉴于上述,该研究使用计算机模拟和分子对接(Molecular docking),从化合物库中筛选出了ALDH18A1特异性抑制剂YG1702。体外实验提示,YG1702可有效阻断ALDH18A1-MYCN正反馈环路,抑制神经母细胞瘤细胞增殖、自我更新。在小鼠移植瘤模型中,YG1702可减缓MYCN扩增型神经母细胞瘤生长并显著延长荷瘤小鼠的生存时间。

  综上,该研究从肿瘤代谢-表观遗传学的角度揭示了ALDH18A1-MYCN正反馈环路在神经母细胞瘤中的调控作用和分子机制,并为靶向MYCN扩增型神经母细胞瘤的治疗策略提供了理论基础和实验依据,具有潜在的转化应用价值。文章作为“Top Story”被杂志网站Highlight。(撰稿:余时沧,审稿:韩磊)
 
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